【云回首】临床前DMPK研究战略？？？？马飞博士“十问十答”

                （1）早期药代动力学试验可以对新药研发项目举行低本钱、短时间的危害收益评估；；；

                （2）指导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择；；；

                （3）模拟展望人体的PK。。。

                （1）吸收完全（被动吸收为佳），，，，
，，生物使用度>50%且变异小。。；；

                （2）AUC与剂量成比例，，，，
，，且PK/PD相关性明晰；；；

                （3）迅速抵达靶器官，，，，
，，且不在靶器官以外蓄积；；；

                （4）PPB<90%，，，，
，，不受浓度、时间影响；；；

                （5）血浆扫除率CL<30%Qh，，，，
，，经由多种途径扫除；；；

                （6）年岁、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大；；；

                （7）代谢产品数目较少，，，，
，，不天生反应性代谢产品；；；

                （8）不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运卵白，，，，
，，不受食物影响；；；

                （9）人体T1/2>6hr，，，，
，，便于降低给药频率，，，，
，，提高依从性。。。

                （1）代谢产品筛查与判断：体外、体内、GSH Trapping；；；

                （2）代谢稳固性：微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；；；

                （3）卵白连系：血浆、脑组织、微粒体卵白、FBS;红细胞血浆分派比；；；

                （4）渗透性与转运：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；；；

                （5）体外代谢DDI：P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型；；；

                （6）体内PK：多种属、多种给药方法/途径；；；

                （1）肝脏是最主要的药物代谢器官，，，，
，，但不是唯一的药物消除途，，，，
，，尚有肾消除等；；；

                （2）药物在血液中不稳固，，，，
，，药物的扫除并不是肝脏作用；；；

                （3）某些情形下当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度，，，，
，，真实扫除率的盘算无法用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度；；；

                （4）个体情形下，，，，
，，肺的代谢或摄取占有主要作用。。。

                （1）给药失误造成的剂量误差；；；

                （2）非线性PK；；；

                （3）高生物使用度且药物的DMPK属性保存个体差别性，，，，
，，IV与PO给予了差别组动物；；；

                （4）采样不对理；；；

                （5）IV样品安排了更长时间且化合物在血浆中不稳固；；；

                （6）以消旋体形式给药时，，，，
，，扫除较快的对映异构体在消化道中转化成了扫除较慢的对映异构体。。。

                （1）差别大的缘故原由可以总结为化合物消融度较差，，，，
，，或消融度受到消化道PH值波动较大；；；

                （2）改良制剂，，，，
，，调理消化道PH值。。。

                （1）血浆卵白连系试验：在2014版《临床前药代指导原则》中有明确划定，，，，
，，试验设计中N=3，，，，
，，需要关注浓度依赖性和种属差别；；；

                （2）体外代谢：关注种属差别，，，，
，，为体内PK及毒理种属的选择提供参考；；；

                （3）体外DDI：P450抑制，，，，
，，P450诱导（数据剖析参考FDA Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI），，，，
，，酶表型CYP/Non-CYP代谢途径判断；；；

                （4）转运体研究：Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。。。

                （1）BA要领开发+PK预实验+BA要领验证；；；

                （2）通例PK试验；；；

                （3）组织漫衍试验；；；

                （4）渗透试验。。。

                （1）Noncompartmental Analysis非房室模子，，，，
，，完全知足IND申报要求，，，，
，，可是不可用于展望和模拟；；；

                （2）Traditional Compartmental PK Model 经典房室模子，，，，
，，可用于展望和模拟；；；

                （3）Population PK Model 群体药代模子，，，，
，，临床前使用较少，，，，
，，更适合希罕数据及协变量剖析。。。

                （1）16年履历积累；；；

                （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；；；

                （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛选。。；；

                （4）PK/PD一站式效劳；；；

                （5）抗体/ADC临床前DMPK效劳；；；

                （6）同位素药代研究专业手艺平台。。。