【盘货】高选择性mTOR抑制剂的研究历程

PI3K/AKT/mTOR是细胞内主要的信号通路
，，，，，，与体内代谢
，，，，，，细胞生长、增殖和存活等要害调理因子相关
，，，，，，并且在癌症和神经退行性疾病中太过激活^[1]。。。。。。其信号通路详细历程为：PIP3与细胞内的信号卵白AKT和PDK1连系,促使PDK1磷酸化AKT卵白导致其活化；；；；；活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶等信号通路下游因子
，，，，，，进而加入细胞增殖、分解、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功效的调理。。。。。。

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶卵白）是PI3K/Akt信号通路下游的丝氨酸/苏氨酸卵白激酶
，，，，，，其C端与磷脂酰肌醇激酶（PI3K）催化域同源
，，，，，，属于一个主要的真核细胞信号
，，，，，，能够协调细胞生长、代谢
，，，，，，影响转录和卵白质合成
，，，，，，调理细胞的凋亡、自噬等
，，，，，，现在已发明mTOR在种种细胞历程中被激活
，，，，，，好比肿瘤形成、血管天生、胰岛素对抗、脂肪形成及淋巴细胞活化
，，，，，，并在多种癌症及2型糖尿病中表达失调。。。。。。

mTOR详细的界说组成和结构

mTORC1由mTOR、Raptor和mLST8以及非焦点组件PRAS40和Deptor组成
，，，，，，其中mTOR是复合物的催化亚基；；；；；Raptor是mTOR的调控卵白质
，，，，，，与TOR信号基序连系增进mTORC1的底物召募；；；；；mLST8与mTORC1催化结构域相关
，，，，，，可以稳固激酶活化。。。。。。当mTORC1的活性降低时
，，，，，，PRAS40和Deptor被招募
，，，，，，进一步的抑制mTORC1表达；；；；；而当mTORC1激活后
，，，，，，直接磷酸化PRAS40和Deptor
，，，，，，降低他们的抑制作用并进一步激活mTORC1信号传导。。。。。。

mTORC2的组成卵白主要有Rictor、mSin1、mSLT8和Protor等
，，，，，，在真核生物中守旧性较弱的Rictor可以与Protor-1相互作用；；；；；mLST8的功效是维持Rictor与mTOR的相互作用
，，，，，，还能与Rictor配合加入调理Akt和PKCa疏水基的磷酸化。。。。。。

mTOR作用效果和机制

mTOR加入体内多条信号通路
，，，，，，详细有：

1
，，，，，，mTOR信号通路可影响基因转录及卵白质合成
，，，，，，在细胞生长增殖历程中起主要作用。。。。。。

2
，，，，，，mTOR信号通路影响T细胞中细胞因子的表达
，，，，，，加入免疫抑制。。。。。。

3
，，，，，，mTOR信号通路可影响细胞增殖
，，，，，，使其成为抗肿瘤治疗的新靶点。。。。。。

4
，，，，，，mTOR信号通路在运动代谢等疾病方面也有主要调理作用。。。。。。

mTOR包括mTORC1和mTORC2两种差别的复合体
，，，，，，这两种复合体均属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)卵白家族
，，，，，，但因其定位于差别的亚细胞区
，，，，，，以是它们的活化和功效也差别
，，，，，，进而可以调理差别的细胞历程。。。。。。mTORC1主要增进卵白质合成、脂肪天生、能量代谢、抑制自噬作用和溶酶体形成；；；；；而mTORC2则在肌动卵白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面施展主要作用。。。。。。

mTOR与疾病的相关性

1
，，，，，， mTOR抑制剂雷帕霉素已被证实可延伸小鼠的寿命

在一些饮食计划中
，，，，，，限制热量和蛋氨酸
，，，，，，则mTOR活性降低
，，，，，，并抑制线粒体
，，，，，，导致寿命延伸。。。。。。

2
，，，，，，  激活mTOR信号传导会增进肿瘤的爆发

现在已在许多癌症中发明mTOR活性失调
，，，，，，包括乳腺癌
，，，，，，前线腺癌
，，，，，，肺癌
，，，，，，黑素瘤
，，，，，，膀胱癌
，，，，，，脑癌和肾癌等。。。。。。最常见的肿瘤抑制基因是PTEN基因的突变
，，，，，，PTEN磷酸酶通过滋扰mTOR的上游效应物PI3K的作用而负面影响mTOR信号传导。。。。。。

3
，，，，，，阿尔茨海默氏病

在阿尔茨海默病患者脑中
，，，，，，mTOR信号传导太过活跃
，，，，，，而mTOR信号与β-淀粉样卵白的保存亲近相关。。。。。。体外研究批注
，，，，，，β-淀粉样卵白是PI3K / AKT通路的激活剂
，，，，，，进而可以激活mTOR。。。。。。

4
，，，，，，卵白质合成和细胞生长

mTORC1激活是人体肌肉卵白质合成和骨骼肌肥大所必需的
，，，，，，骨骼肌中mTORC1信号传导的一连失活会造成晚年人肌肉萎缩时代的肌肉质量和实力损失
，，，，，，以及癌症和由于缺乏身体活动导致的肌肉萎缩。。。。。。

5
，，，，，，溶酶体损伤抑制mTOR并诱导自噬

mTOR对自噬的调理在实质上也是生长和代谢之间的调理
，，，，，，自噬是当细胞的营养物质或能量缺乏时
，，，，，，细胞为了维持自己的基本生涯需要
，，，，，，就会通过溶酶体降解一些相对次要的卵白
，，，，，，以及一些相对多余的细胞器
，，，，，，来供应机体物质和能量。。。。。。；；；；钚詍TORC1位于溶酶体上
，，，，，，当溶酶体膜被种种外源性或内源性试剂（例如入侵细菌
，，，，，，膜渗透性化学物质
，，，，，，爆发渗透活性产品）损坏时
，，，，，，mTOR会被抑制。。。。。。

6
，，，，，，硬皮病

硬皮病
，，，，，，也称为系统性硬化症
，，，，，，是一种慢性系统性自身免疫性疾病
，，，，，，其特征在于皮肤硬化
，，，，，，会严重影响内脏器官。。。。。。mTOR在纤维化疾病和自身免疫中施展作用
，，，，，，现在正在研究通过阻断mTORC信号转导途径作为硬皮病的治疗要领。。。。。。

mTOR治疗的偏向

1
，，，，，，预防移植倾轧

mTOR抑制剂
，，，，，，例如
，，，，，，雷帕霉素
，，，，，，已被用于预防移植倾轧反应。。。。。。

2
，，，，，，糖原贮积病

雷帕霉素可以抑制mTORC1
，，，，，，从而增添骨骼肌中GS（糖原合成酶）的磷酸化
，，，，，，这是一种潜在的新型糖原贮积病的治疗要领
，，，，，，涉及肌肉中的糖原积累。。。。。。

3
，，，，，，抗癌

mTOR抑制剂已被用于治疗多种恶性肿瘤
，，，，，，包括肾细胞癌、和胰腺癌、乳腺癌
，，，，，，但这些药物的详细作用机制尚不十分清晰
，，，，，，研究展望是通过影响肿瘤血管天生和G1 / S转换来起作用。。。。。。

4
，，，，，，抗朽迈

mTOR抑制剂可用于治疗和预防神经退行性疾病等与年岁相关的疾病
，，，，，，在使用mTOR抑制剂短期治疗后
，，，，，，在晚年人（65岁及以上）中
，，，，，，接受治疗的受试者在一年内熏染数目镌汰。。。。。。

mTOR抑制剂的生长史

mTOR属于PI3K相关的激酶家族
，，，，，，加入介导生长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等
，，，，，，且mTOR处于肿瘤信号通路的要害位置
，，，，，，因此针对mTOR的抑制剂被普遍应用于肿瘤的靶向治疗。。。。。。

西罗莫司（雷帕霉素）、依维莫司、替西罗莫司、Ridaforolimus是mTOR的第一代抑制剂
，，，，，，它们并称为雷帕霉素及其衍生物。。。。。。一代mTOR抑制剂
，，，，，，主要是抑制复合体mTORC1
，，，，，，这可能会导致对PI3K信号通路的负反响受到影响
，，，，，，进而增强了AKT的磷酸化活性
，，，，，，使得患者带药物易爆发耐药性。。。。。。

第二代mTOR抑制剂可以同时抑制复合物mTORC1和mTORC2
，，，，，，理论上可以通过阻断mTORC2镌汰AKT的磷酸化。。。。。。第二代的mTOR抑制剂现在正处在临床试验阶段
，，，，，，包括OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等。。。。。。

第三代mTOR抑制剂Rapalink
，，，，，，是通过把雷帕霉素和MLN0128两种药物在分子结构上连起来
，，，，，，形成一种越发强盛的药物。。。。。。Rapalink能够进入癌细胞内部
，，，，，，关闭mTOR信号
，，，，，，在动物实验中测试了Rapalink抑制肿瘤生长的能力
，，，，，，发明其可以降低对第一代或第二代mTOR抑制剂爆发耐药性肿瘤的巨细。。。。。。

mTOR抑制剂的最新研究希望

最近报道的PQR309（1）^[2]
，，，，，，是一种具有脑渗透性和口服生物活性的PI3K / mTOR抑制剂
，，，，，，现在正处在治疗淋巴瘤和实体瘤的II期临床试验中。。。。。。通过引入具有特定空间需求和确定的电子特征的取代基
，，，，，，开发了高选择性和高效的mTOR抑制剂PQR620（3）^[3]。。。。。。主要思绪是通过用二氟甲基取代PQR309（1）中的三氟甲基来增添对mTOR激酶的连系亲和力
，，，，，，然后用吗啉基团的引入来降低PI3K连系。。。。。。

mTOR能够增进细胞增殖
，，，，，，生长和存活
，，，，，，并且在许多肿瘤和中枢神经系统疾病中太过激活。。。。。。PQR620（3）显示出对mTOR优于PI3K和卵白激酶的选择性
，，，，，，并且在66个癌细胞系组中有用地阻止了癌细胞生长。。。。。。在C57BL / 6J小鼠和Sprague Dawley中
，，，，，，30分钟后抵达血浆和脑中的最大浓度（Cmax）
，，，，，，半衰期（t_{1 / 2}）> 5小时；；；；；在卵巢癌小鼠异种移植模子（OVCAR-3）中
，，，，，，PQR620（3）逐日给药后
，，，，，，能够显着抑制肿瘤生长
，，，，，，并在大鼠和小鼠中均具有优异的耐受性。。。。。。言而总之
，，，，，，临床前数据显示PQR620（3）能够有用和有选择性地抑制mTOR激酶
，，，，，，在体外和体内显示出抗肿瘤作用
，，，，，，说明该化合物值得进一步的研究、测试。。。。。。

参考文献：

1, Saxton, R. A; Sabatini, D. M. mTOR signaling ingrowth, metabolism, and disease. Cell 2017, 168, 960– 976.

2, Beaufils, F;Cmiljanovic, N; et al. 5-(4, 6-dimorpholino-1, 3, 5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a potent, brain-penetrant, orally bioavailable,pan-class I PI3K/mTOR inhibitor as clinical candidate in oncology. J. Med.Chem. 2017, 60, 7524-7538.

3, Denise Rageot, Thomas Bohnacker, et al. Discoveryand Preclinical Characterization of 5-[4,6-Bis({3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl})-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(difluoromethyl)pyridin-2-amine(PQR620), a Highly Potent and Selective mTORC1/2 Inhibitor for Cancer andNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 22, 10084-10105.