氘代化合物在药物研发中的应用

氘代化合物是指将化合物分子中某个或某些碳氢键中的氢原子替换成氘原子后获得的新的化合物。。。它是一类主要的高附加值化学品，，
，，，除作为溶剂被普遍应用于核磁共振领域外，，
，，，也是近年来新药研发领域热门之一。。。氘代化合物在生物代谢剖析、核磁共振、光电质料、科研检测、中心体标记、药物开发、污染源跟踪等场景展现出优异应用远景。。。yl23455永利增强了氘代药物设计与研究能力，，
，，，建设了较为普遍的氘代砌块，，
，，，具备富厚的氘代手艺。。。

由于碳氘键稳固性优于碳氢键，，
，，，在药物开发中，，
，，，氘代反应可用于改善药物药代动力学特征。。；；；谄淦嬉煨阅埽，
，，，氘修饰是刷新药物性子的要领之一，，
，，，通过对药物分子的活性位点举行氘替换，，
，，，可显著延伸药物代谢时间、降低药物使用剂量。。。

一、氘代化合物在药物发明中的应用

氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子替换所获得的药物，，
，，，其中应用最普遍的是将碳-氢键替换成为碳-氘键。。。通过替换，，
，，，可以改善药物的药代动力学或毒性。。。在已往的20年里，，
，，，海内外许多公司致力于氘代药物的开发：2017 年4月，，
，，，美国食物药品监视治理局（FDA）批准了全球首个氘代药物氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine）上市，，
，，，用于有数的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病。。。

2022年，，
，，，FDA批准了另一款全新氘代药物Deucravacitinib，，
，，，该药物被普遍应用于治疗多种自身免疫性疾。。。，
，，，包括经典范干燥症候群、类风湿性枢纽炎和牛皮癣等。。。2021年，，
，，，中国和乌兹别克斯坦划分批准了Donafenib和VV116的上市。。。迄今为止，，
，，，至少有15个候选药物正在举行临床试验，，
，，，其中6个处于III期。。。

图1.已批准上市的氘代药物

药物研发者使用氘代改构引起的药物代谢速率改变,主要从以下方面优化药物：

①氘代改构通；；；峤档蜕ǔ剩，
，，，增添药物半衰期，，
，，，从而增添体循环袒露量；；；

②关于具有显著首过效应的药物，，
，，，氘代改构可降低其首过效应，，
，，，从而增添口服生物使用度；；；

③氘代改构可镌汰特定代谢产品的形成，，
，，，从而改善代谢谱；；；

④立体异构体手性中心的氘代改构可镌汰立体异构体间的相互转化，，
，，，从而稳固简单立体异构体。。。

二、氘代化合物在生物剖析中的应用

在处置惩罚和剖析生物样品时，，
，，，经；；；岜⒋馕锏乃鹗Ш托藕挪ǘ，
，，，这些情形可能在爆发在样品的转移，，
，，，吸附，，
，，，蒸发和进样等历程中，，
，，，尤其是在质谱检测的历程中，，
，，，由于基质效应会引起待测物检测信号的转变，，
，，，通过向统一剖析批中的所有样品中加入等量的和剖析物具有相似物理化学性子的内标，，
，，，并且用剖析物和内标的响应值比举行定量盘算，，
，，，绝大多部分剖析物的信号波动和量上的损失都可以获得校正，，
，，，因此使用合适的内标可以极大的提高剖析效果的准确度和细密度以及要领的可靠性。。。

2.1 氘代化合物作为内标的优势

内标一样平常来说分为两种类型，，
，，，即结构类似物内标和同位素标记内标。。。在实验关于要领的细密度，，
，，，准确度和稳固性有要求的条件下，，
，，，应尽可能使用同位素标记内标，，
，，，并且相比类似物内标，，
，，，它能拓宽要领的线性规模。。。

同位素示踪手艺还具有迅速度高、专属性强、适用性广、检测要领轻盈等优点，，
，，，因此在药物ADME研究中获得了普遍的应用，，
，，，且美国FDA早已将同位素标记药物给药后的药动学数据作为新药清静性评价的主要依据，，
，，，并制订了相关指南。。。

虽然放射性同位素标记化合物在定量剖析迅速度方面要高于稳固同位素标记物，，
，，，但稳固同位素标记试剂较放射性同位素标记试剂而言，，
，，，较主要的优点在于无放射性、无需重大的放化装备及防辐射防护步伐，，
，，，且无情形污染。。。

在现实应用中，，
，，，氘代化合物作为稳固同位素内标化合物已经普遍用于解决通例剖析要领无法解决的剖析难题，，
，，，更主要的是可用作示踪剂，，
，，，从而来研究药物在体内的漫衍、代谢、疗效、作用机制等，，
，，，为药物的药代动力学研究提供主要的依据，，
，，，同时为立异药物的研发提供要领。。。

2.2 氘代化合物作为内标的注重事项

相比类似物内标，，
，，，氘代化合物作为稳固同位素内标具有众多优点和优异的性能，，
，，，但选取氘代内标化合物需要要注重氘原子取代的位置，，
，，，应中选择取代稳固官能团结构的位置，，
，，，以确保样品在制备历程中不爆发氘-氢交流。。。

为了降低同位素滋扰的影响，，
，，，同位素内标最好至少要比未标记的剖析物横跨4-5个质量单位。。。

图2.氘代同位素内标化合物实例

三、氘代化合物的合成战略

现在氘代化合物基本上都是碳氘键相连的化合物，，
，，，它的合成原则上可以分为氘代试剂拼接法和碳氘键化学合成法。。。

3.1 氘代试剂拼接法

氘代试剂拼接法是运用通俗的化学反应原理，，
，，，将含有氘元素的试剂通过化学合成来制备所需要的氘代化合物。。。常用的氘代试剂有氘代碘甲烷、氘代甲醇、氘代甲胺、氘代乙醇、氘代N,N-二甲基甲酰胺、氘代丙酮，，
，，，氘代苯、氘代苯胺，，
，，，氘代苯硼酸，，
，，，氘代卤苯等。。。

该要领不需要构建碳氘键，，
，，，合成相当简朴；；；但由于商品化的氘代试剂的种类有限，，
，，，所合成的氘代化合物的结构类型简单，，
，，，不可知足人们对重大化合物结构举行氘代的需求。。。

图3. 氘代试剂拼接法实例

3.2 碳氘键化学合成法

碳氘键的化学合成主要分为两大类：氢同位素交流反应（HIE）以及非氢同位素交流反应，，
，，，进一步的又可以细分为：酸/碱催化反应、金属催化反应、还原性氘试剂对不饱和键的还原反应、去官能化氘代反应等。。。

3.2.1 酸/碱催化的氢氘交流反应

羰基邻位碳氢键的酸性较量强，，
，，，在碱的作用下可与氘代水爆发氢氘交流反应。。。

图4. 氘代沙利度胺（Thalidomide）类似物的合成

3.2.2 金属催化氢氘交流反应

随着过渡金属催化不生动碳．氢键反应的一直深入研究，，
，，，关于不生动的碳一氢键化合物，，
，，，也可在过渡金属的催化下举行氢氘交流反应，，
，，，这些要领也逐渐应用于氘标记药物分子的合成。。。

图5. 氘代吲哚（Indole）的合成

除通例的钯、镍催化剂外，，
，，，铱/钌催化的氢氘交流反应。。。

图6. 氘代赛赓啶（Cyproheptadine）的合成

3.2.3 还原性氘试剂对不饱和键的还原反应

当药物的合成蹊径中含有还原反应，，
，，，可使用还原性氘代试剂，，
，，，如氘气、氘化锂铝、硼氘化钠等对不饱和键举行还原，，
，，，从而获得氘原子加成到不饱和键上的产品，，
，，，然后通事后续的转化反应天生目的氘代药物。。。

图7. 氘代乙醇胺（Monoethanolamine）的合成

图8. 氘代莱克多巴胺(Ractopamine)的合成

3.2.4 去官能化氘代反应

对含有碳卤键的化合物，，
，，，在钯炭催化下可以爆发还原脱卤反应，，
，，，若是用氘气作为氘源，，
，，，则获得卤素被氘取代的产品。。。

图9. 氘代奈韦拉平（Nevirapine）的合成

关于含有硼的化合物，，
，，，其与氘离子举行氘解反应时，，
，，，氘可以替换硼的位置，，
，，，从而天生响应位点的氘代产品。。。使用这一原理，，
，，，可以先合成目的氘代药物中想要氘代位点的硼化产品，，
，，，然后举行氘解反应，，
，，，天生响应的氘代药物。。。

图10. 氘代氯吡格雷（Clopidogrel）的合成

氘代化合物在生物学、药学、医学等领域施展着主要作用，，
，，，开发选择性合成特定位点的氘代标记化合物的要领，，
，，，具有主要的学术意义和应用远景。。。关于化学合成法来说，，
，，，生长新型的催化系统及开发氘代试剂并商品化，，
，，，可以越发有用地缩短反应办法，，
，，，优化反应路径，，
，，，从而更高效地合成氘代目的化合物，，
，，，将推动氘代药物工业的快速生长。。。

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