美研| CMC系列(五)：药物晶型控制战略

化合物在晶体状态时，，由于分子在晶格中具有差别的排列或构象，，形成差别的晶型。。。。。。质料药差别晶型可能具有差别的物理和化学性子，，可能对证料药及制剂的稳固性、制剂的生产工艺、溶出度及生物使用度等爆发影响，，进而可能影响药物的清静性、有用性和质量可控性，，在制药工业中，，选择合适的固体形式举行药物开发是极其主要的，，对固体形态的周全相识，，关于选择固体形态以及开发稳固的生产工艺和清静的药品至关主要。。。。。。

关于药物晶型，，需要建设一个周全的控制战略，，以确保药品的质量。。。。。。这种战略应基于对晶型的彻底筛选和研究、相关形态的周全表征以及对证料药和制剂生产工艺的明确。。。。。。整体控制战略包括四个要素:(i)固有属性，，(ii)工艺参数，，(iii)工艺历程，，(iv)检测。。。。。。

(i)固有属性：晶型控制的战略是凭证所选晶型的内在特征举行选择。。。。。。例如，，选择热力学稳固的晶型更有助于晶型的控制，，由于热力学驱动力总是将转换导向吉布斯能量最小值。。。。。。相反，，选择非晶形式需要特殊的预防步伐，，以确保形成非晶形式，，并避免晶型转变，，即在药品生产和贮存时代的结晶。。。。。。

(ii)工艺历程：形貌与晶型控制相关的设计步伐和操作，，如单位操作顺序和溶剂选择(一样平常为工艺设计)，，还包括设施设置或装备设置，，以避免不希望看到的晶型成核和生长。。。。。。这方面的一个例子是使用干制粒来避免水合物的形成。。。。。。

(iii)工艺参数：参数控制包括控制与晶型相关的(要害)工艺参数的所有步伐，，例如，，添加晶种的质量和数目，，冷却结晶时的浓度、起始温度、冷却速率，，终点析晶温度、析晶时间；；；；；；反溶剂结晶时混淆顺序，，添加速率；；；；；；破损历程中的机械力；；；；；；压片时的压力，，烘料温度等。。。。。。

(iv)检测：包括中心体、质料药和药品的历程控制、规格和剖析测试，，以确保它们的形成所需的目的晶型。。。。。。

质料药固体形态控制战略的制订基于ICH Q6A决议树#4，，并遵照质量源于设计(QbD)。。。。。。若是晶型筛选实验(可与理论盘算机展望效果相增补)没有展现差别的晶型保存，，则不需要进一步的研究。。。。。。然而，，若是确定具有差别的晶型，，差别的晶型具有差别的物理化学性子，，如热力学性子、动力学性子、机械性子、外貌性子、光学性子等，，这可能会影响药物的疗效、可加工性或物理化学稳固性。。。。。。由于对所有非理想的晶型开展清静性和有用性研究险些是不可行的，，因此建议对最终质料药接纳的晶型举行属性控制。。。。。。

ICH Q6A指南的决议树#4也形貌了药品的控制战略。。。。。。该指南决议树批注，，若是对患者的疗效或清静性可能有影响，，则应建设晶型的可接受标准。。。。。。然而，，建设这样的标准和开发适当的剖析要领具有挑战性（通常的固态定量剖析要领定量限高、误差大），，特殊是关于载药量低的药物，，应尽可能阻止建设晶型的可接受标准。。。。。。其基来源理旨在提供对多晶型征象的周全相识，，涵盖药品整个生命周期的生产和贮存历程中所有导致晶型转变的因素。。。。。。实验必需证实晶型转变的可能性是可以忽略不计的。。。。。。

"药物晶型控制战略" 案例研究

下面的案例研究形貌了开发质料药、药品晶型的整体控制战略。。。。。。由于该药品含有较低的载药量，，因此建设了科学的理论基础来支持该战略，，即凭证ICH Q6A，，药品质量不需要制订晶型接受标准。。。。。。

对某质料药多晶型筛选效果显示，，除了无定型外，，尚有三种晶型(Form A、Form B和Form C)。。。。。。未发明水合物或溶剂化物。。。。。。选择热力学稳固的Form B举行开发(固有属性，，见下表1)。。。。。。Form B的熔点为163°C，，不吸湿，，在固态下体现出优异的化学稳固性。。。。。。Form A是一种非吸湿的亚稳晶型，，在熔化时转变为Form B。。。。。。Form C和无定型在情形条件下转变为Form A。。。。。。

基于临床中预期的低剂量和体外细胞渗透性高，，只管在水中消融度较差，，但Form B的质料药仍可被归类为生物制药分类系统(BCS)中的I类化合物。。。。。。？⒘思泳е值睦淙唇峋Чひ，，以确保稳固获得Form B (历程/参数控制)。。。。。。关于晶型控制，，该历程被证实是高度可重复性的。。。。。。纵然以Form A作为晶种添加，，也会形成Form B，，这批注有很强的热力学驱动力。。。。。。

接纳气流破损来抵达所需的粒径漫衍。。。。。。众所周知，，破损可能导致部分非晶化。。。。。。然而，，差示扫描量热法(DSC)和x射线粉末衍射(XRPD)对新破损样品的检查没有显示出任何非晶化或晶型转变。。。。。。因此，，制订非晶态含量的标准被以为是不须要的。。。。。。最后，，通过检测控制，，对证料药举行XRPD放行测试，，以确定所需的晶型。。。。。。XRPD对Form B中Form A的检出限约为3%。。。。。。

表1 Form A和Form B的物理化学属性

关于商业配方，，开发了1 mg和5 mg剂量的口服包衣速释片。。。。。。质料药悬浮在造粒液(水性粘结剂溶液)中，，以便在流化床造粒历程中匀称漫衍在粉末床中。。。。。。干燥和筛分后，，将颗粒与其他辅料混淆，，随后举行压片和薄膜包衣。。。。。。

在粘合剂溶液中的消融度被假定为与晶型控制相关的潜在要害。。。。。。在湿制粒历程中暂时消融的质料药组分可能在随后的蒸发/干燥办法中重新凝固成另一种晶体形式。。。。。。在预期的最高工艺温度(35°C)下，，Form B在水性粘合剂溶液中的消融度约为0.1 mg/ml。。。。。。因此，，Form B的消融部分约为配方中悬浮的总质料药的0.6%。。。。。。因此，，99%以上的固体形态不受影响，，并且消融部分不受控制的自觉结晶的相关危害很是低。。。。。。别的，，可以扫除向水合物的转变，，由于在多晶型筛选活动中没有发明水合物。。。。。。

为评估在压片历程中转晶的可能性，，测试了质料药在压力下的转晶行为。。。。。。在300mpa的压力下，，没有视察到该化合物固态转化的迹象，，这远远高于压片历程中施加的压力(参数控制)。。。。。。在湿法包衣历程中，，素片再次袒露在高温的水中。。。。。。与湿法制粒工艺(见上文)的思量相似，，得出的结论是，，纵然是湿法包衣的最后一步也不会诱导任何固体形态转变。。。。。。

本案例批注，，通过固有属性、工艺参数、工艺历程和检测的控制战略控制药物固体形态，，经科学推断，，也能被羁系部分所接受，，无需举行繁琐的固态定量剖析要领的开发，，亦可阻止建设晶型的可接受标准，，以省略最终制剂产品的晶型控制。。。。。。

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参考文献：

Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development.

美研|CMC系列回首

? CMC系列(一)：浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性

? CMC系列(二)：药学研究之天下银屑病日

? CMC系列(三)：高端吸入药物的市场名堂和研究现状

? CMC系列(四)：浅谈手性药物的研究战略