一文读懂：抗体偶联药物（ADC）

全球ADC药物研发和投资热度一直升级。。因其优异的靶向性和显着的临床疗效，，，ADC已经成为抗体药物研发的前沿。。随着手艺的前进，，，ADC不但在结构上已突破经典的抗体+毗连子+小分子毒素模式，，，核素偶联药物、多肽偶联药物、双环肽偶联、抗体-siRNA偶联物、多靶点ADC等新型XDC药物风起泉涌；；；；
；且从肿瘤治疗领域扩疆拓土到自身免疫疾病等其他立异领域。。

ADC药物结构重大多样化，，，体内作用及代谢历程重大性，，，这些为CMC研究、临床前研究等带来多重挑战。。差别的肿瘤微情形差别，，，靶卵白差别，，，关于ADC药物来说选用何种抗体、有用载荷、毗连子、毗连方法等都需要举行特异性思量。。泛偶联时代，，，每一款偶联药物，，，都应该连系自身特点找准定位，，，形成差别化竞争战略，，，走立异化的研发之路，，，知足未被知足的临床需求。。

01 ADC药物简介

抗体药物偶联物 (ADC) 是一种将高选择性的抗体  (Antibody) 和强细胞毒性的有用载荷 (Payload) 通过毗连子 (Linker) 偶联而获得的药物。。ADC经典有用载荷通常是有用的抗有丝破碎细胞毒素或DNA烷化剂或具有其他细胞杀伤机制的试剂。。ADC连系了单抗对肿瘤细胞的靶向性以及细胞毒性药物的强盛肿瘤杀伤力，，，且战胜了单抗的细胞毒性弱和细胞毒性药物系统毒性大的问题，，，具有1+1>2的治疗优势。。

ADC药物结构^[1]

现在，，，许多ADC药物已显示出治疗难治性肿瘤的活性，，，从而获得了众多差别顺应症的批准。。然而，，，它们的更普遍应用受到种种挑战的限制，，，包括毒性、展望性生物标记物等等。。ADC的功效取决于抗体特异性、毗连子特异性和有用载荷特异性等多种因素，，，每种因素都影响着ADC与肿瘤各组分及肿瘤微情形 (TME) 之间重大的相互作用。。

02 ADC药物生长史

鉴于有用载荷、毗连子和偶联要领的刷新，，，ADC的开发在已往十几年中取得了显著希望。。特殊是毗连子的设计对调治ADC在体循环中的稳固性和肿瘤中的有用载荷释放效率方面起着要害作用，，，从而影响ADC的药代动力学 (PK)、药效和毒性等特征。。

03 ADC手艺厘革迭代

第一代ADC药物

以靶向CD33的吉妥珠单抗 (Mylotarg?) 为代表，，，使用鼠源或嵌合人源化抗体，，，毗连子不稳固，，，小分子毒素毒性低且是随机偶联，，，因而有用性不高，，，缺乏以杀死肿瘤细胞；；；；
；毒素在血浆中提前释放而导致严重的毒性反应，，，以是毒副作用较大。。

第二代ADC药物

以靶向CD30的维布妥昔单抗 (Adcetris?) 和靶向HER2 的恩美曲妥珠单抗 (Trastuzumab emtansine；；；；
；T-DM1) 为代表，，，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗，，，接纳毒性更高的细胞毒素和更稳固的毗连子，，，抗体的靶向性更好；；；；
；但药物/抗体比率 (DAR) 不均一，，，降低了疗效；；；；
；且随机偶联造成的脱靶毒性仍继续保存。。

第三代ADC药物

以靶向HER2的德曲妥珠单抗 (Trastuzumab deruxtecan；；；；
；DS-8201) 为代表，，，使用完全人源化的抗体、高毒性小分子毒素及定点偶联手艺，，，将不可裂解毗连子升级为可裂解毗连子，，，药物抗体比高达8，，，具有更好疗效，，，但毒副作用仍保存。。在多个临床试验中发明了DS-8201有引发间质性肺炎的概率，，，因此被FDA黑框忠言。。2019年，，，DS8201获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。。第三代ADC药物 DS-8201给肿瘤治疗领域，，，尤其是靶向HER2低表达/HER2突变的肿瘤治疗带来了革命性的突破。。

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) 结构^[2]

第四代ADC药物

要解决前面3代ADC的耐药问题，，，就需要新的ADC药物具备更大的治疗窗。。好比从抗体、有用载荷、毗连子、偶联手艺等多方面举行优化。。具备更多新手艺加持的第四代ADC，，，再连系适当的转化医学研究势必会为肿瘤研究带来更多的突破。。

04 ADC角逐赛

现在全球共有15款ADC药物获批上市，，，用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤。。别的，，，凌驾400种ADC药物正处于差别的研发阶段。。

ADC药物研发靶点结构

较为热门的靶点包括：CD22、HER2、EGFR、Trop-2、BCMA、Nectin-4等。。

ADC药物研发顺应症结构

以肿瘤为主，，，其次是自身免疫性疾病、细菌熏染、湿性年岁相关性黄斑变性等。。肿瘤主要为乳腺癌、肺癌、胃癌等。。

ADC药物研发进度

现在绝大大都的研发项目均处于早期阶段。。主要集中在临床前期和临床Ⅰ期。。

05 ADC作用机制及药物设计要素

ADC的作用机制重大，，，通常需要药物内化，，，然后举行细胞内处置惩罚和有用载荷释放。。

ADC作用的典范模子假设如下：抗体与目的抗原的连系，，，随后内化，，，经内体运输进入溶酶体，，，在溶酶体中ADC的毗连子或抗体部分降解并释放出有用载荷，，，有用载荷则进一步施展作用爆发细胞毒性进而杀死肿瘤细胞。。但现真相形更为重大，，，并且ADC之间保存显着差别。。

ADC药物作用机制 ^[1]

ADC药物研发靶抗原的选择（Target Antigen）

靶抗原的选择是ADC药物设计的要害一环。。需知足：
1. 特异性，，，肿瘤细胞高表达、正常细胞低表达或不表达；；；；
；
2. 靶抗原需为肿瘤细胞外貌抗原；；；；
；
3. 高效诱导内在化历程等。。

理论上ADC药物可在肿瘤细胞外释放毒素，，，不经由细胞内在化，，，通过“旁观者效应”对肿瘤细胞造成杀伤。。但现实上现在大部分ADC药物疗效的实现均是以内在化后的药物释放为基础。。因此，，，ADC药物中的抗体和肿瘤细胞外貌抗原连系后，，，ADC-抗原复合物需能有用诱导内在化历程，，，进入肿瘤细胞内，，，并通过适当的细胞内转运和降解历程，，，实现小分子药物的有用释放。。

通详尽胞免疫荧光Confocal检测ADC内在化

抗体（Antibody）

基于抗体的药物泛起，，，使得肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、良性血液病和骨骼疾病等多种疾病的治疗取得了实质性希望。。浚浚抗体片断和双特异性抗体为立异疗法提供了很有潜力的治疗远景。。浚浚抗体需要知足高特异性、强靶点连系能力、低免疫原性、低交织反应活性，，，以抵达肿瘤细胞对ADC药物更高效的摄入和ADC药物在血清中更长的半衰期。。

免疫球卵白G (IgG) 是ADC中使用的主要抗体骨架。。以是，，，临床和临床前研究的ADC药物通常选择IgG作为靶向目的抗原的抗体。。IgGs可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4 。。其中，，，IgG1由于能够较好地平衡长血液半衰期和强免疫激活的关系，，，并且有着较高的自然品貌，，，是被研究和接纳最多的ADC抗体。。IgG4由于较低的免疫激活效应也经常被接纳在一些对免疫原性反应要求较高的ADC药物设计中。。

差别IgG比照^[3]

有用载荷（Payload）

早期的ADC药物设计旨在携带具有已知抗肿瘤活性的古板化疗药物，，，例如甲氨蝶呤、多柔比星或长春花生物碱。。然而，，，这些ADC并不比它们的小分子细胞毒性药物更有用，，，有时需要极高的活性剂量，，，这反而增添了毒性。。

数据批注，，，只有很小一部分肿瘤靶向的抗体的给药剂量抵达肿瘤组织，，，这意味着需要具有更大细胞毒性的有用载荷才华实现治疗效果。。对携带高效化疗药物（如澳瑞他汀类、卡奇霉素类、美登素类和喜树碱类似物）的ADC举行实验，，，这些高效化疗药物在亚纳摩尔浓度下可能具有细胞毒性。。

澳瑞他汀包括单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 和单甲基澳瑞他汀 F (MMAF)，，，是微管去稳固剂。。浚浚卡奇霉素，，，如奥佐米星，，，是一种DNA连系化合物，，，可导致双链DNA断裂。。美登素类化合物，，，例如DM1，，，泉源于美登素，，，并与微管卵白连系，，，从而破损微管动态不稳固性。。喜树碱类似物，，，包括依喜替康衍生物DXd和伊立替康代谢物SN-38，，，可抑制拓扑异构酶 I (TOPO1)，，，导致DNA断裂。。

选择小分子药物时，，，首先要求小分子药物IC50值低至纳摩尔级别以致皮摩尔级别。。除需要较低的IC50值以外，，，通；；；；
；剐枰》肿右┪锇ㄒ韵录傅悖
1. 在与抗体偶联后不易引起ADC药物爆发群集，，，以包管在体内拥有较长的循环时间；；；；
；
2. 自己以及形成后的ADC药物需具有较低的免疫原性；；；；
；
3. 在水溶液（血液）中足够稳固且具有合适的反应位点通过毗连子与抗体偶联，，，偶联后仍然能够包管其生物活性；；；；
；
4. 可以通过相对具有经济效益的历程合成。。

ADC药物的有用载荷^[3]

毗连子（Linker）

自ADC开发早期以来，，，毗连子手艺取得了长足的前进。。理想的毗连子应在血液循环中十分稳固，，，以阻止小分子毒素提前释放损伤正常的组织或细胞。。同时，，，在肿瘤细胞内需能快速且有用地释放有用载荷。。

毗连子的设计具有双重目的：

1. 确保当药物在血浆中循环时，，，细胞毒性有用载荷仍然牢靠地附着在抗体部分上。。在血浆中不稳固的毗连子可能会过早释放有用载荷，，，导致太过的全身毒性和肿瘤部位抗原接适时有用载荷的转达镌汰。。浚浚思量到许多ADC携带具有毒性特征的高效细胞毒性有用载荷，，，这使得它们不适合全身给药，，，因此这个问题尤其主要。。

2. 确保有用载荷在肿瘤内有用释放，，，尤其是在癌细胞内。。不可准确转达其有用载荷的ADC则失去了相关于裸抗和古板细胞毒性药物的奇异优势。。

毗连子主要有两种类型：可裂解型 (cleavable) 和不可裂解型 (non-cleavable)。。
毗连子需要思量稳固性和释放效率的平衡。。不可裂解毗连子更具稳固性优势，，，可裂解毗连子释放效率更高。。浚浚可裂解型的毗连子又可以分为：酸可裂解的、可还原的和卵白酶可裂解的。。
不可裂解毗连子的实例包括：硫醚毗连子（如在T-DM1中使用）和基于马来酰亚胺的毗连子（如在 Belantamab mafodotin 中使用）。。在现实使用中，，，可裂解毗连子在循环中体现出差别水平的稳固性，，，并且会随着时间在血浆中降解。。相比之下，，，不可裂解的毗连子在血浆中往往更稳固，，，但依赖于整个抗体-毗连子构建体的溶酶体降解来释放其有用载荷，，，通常导致有用载荷上带电氨基酸的保存，，，这可能会影响其作用或细胞通透性。。

ADC药物的毗连子^[3]

偶联手艺 

偶联手艺通过毗连子将抗体和有用载荷毗连到一起，，，涉及化学反应、抗体修饰与刷新等相关手艺。。

ADC药物所接纳的偶联手艺与其最终的药物抗体比率（Drug to Antibody Ratio；；；；
；DAR）亲近相关，，，而DAR的数值及其漫衍会显著影响ADC药物性子。。

DAR是毗连到每个mAb的有用载荷部分的平均数目，，，可通过HPLC-MS等测试要领获得。。DAR对药物药理学和活性有影响，，，DAR值对ADC药物研发后期阶段是必不可少的。。ADC药物在体内循环历程中被肿瘤细胞摄入数目有限，，，因此通常较高的DAR有利于提高效力。。然而ADC药物中接纳的小分子药物有着较强的疏水性，，，DAR值过高时会引起ADC药物群集，，，导致在体内循环半衰期镌汰以及毒副作用提高，，，这就导致过高的DAR不可。。，，临床前和临床用ADC一样平常DAR值在2-8规模。。

为获得更高DAR以及均一性的ADC药物，，，可通过基因工程对抗体举行刷新使抗体具有数目牢靠并且高效的反应位点用于偶联小分子药物。。

药物抗体比 (DAR) ^[4]

06 ADC工艺开发息争决战略

ADC生产制备流程重大，，，整体工艺与质控系统研发能力很是要害。。ADC药物生产制造流程包括抗体生产、细胞毒药物/毗连子生产、ADC质料药和制剂生产三大模浚浚块，，，均须举行工艺开发与验证，，，还须对所用工程细胞、起始质料及试剂制订合理的质量控制要求。。

偶联生产用中心体的质量控制较为无邪，，，磨练整体工艺与质控系统研发能力。。由于抗体和细胞毒素有着差别的生物物理化学性子，，，例如分子巨细以及疏水性等差别，，，ADC药物生产面临着重大的挑战。。工艺表征研究对后续工艺性能确认批次具有很是主要的导意义。。

07 ADC药物CMC研究

ADC药物的CMC研究主要包括4部分：1. 抗体；；；；
；2. 载荷-毗连子中心体；；；；
；3. ADC质料药；；；；
；4. 制剂部分。。

同时，，，还需要引入一些特殊的质量控制指标。。如药物与抗体的比率，，，载荷与抗体的毗连位点以及ADC药物中的药物负载漫衍等。。别的，，，ADC中游离的载荷和抗体需要举行量化控制，，，载荷毗连抗体后对抗体和靶点连系效力的影响以及ADC在人体血浆中的稳固性也需要举行研究。。

08 ADC药物临床前研究

当下阶段，，，ADC对临床肿瘤的治疗名堂已经爆发了深远影响，，，在追赶研发浪潮的同时，，，也需审慎关注研发手艺难关。。由于ADC的重大性和多样性，，，以及生物样本中释放的细胞毒药物含量较低等缘故原由，，，对药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 表征提出了奇异的挑战。。别的，，，在清静性评价中生物剖析要领的选择和检测的准确性也是考量要素。。

总结

近年来，，，ADC药物领域生长很快，，，越来越多ADC药物获批引发了医药人对ADC的研发热情。。无论是欣欣向荣的Biotech们照旧根深叶茂的Biopharma们，，，都需要找到自己在该赛道的最佳位置，，，关注自身优势，，，差别化生长焦点竞争力，，，推动更多更高效更低副作用的ADC药物获批上市。。

随着抗体的生长、毗连子一直的优化、高活性有用的掘客和偶联手艺的一直完善，，，高效低毒的ADC药物将会一直涌现。。若是能够更好地明确和使用ADC与肿瘤相互作用的玄妙之处，，，则ADC手艺的真正潜力会更好地施展和更普遍地应用，，，最终可能对肿瘤患者的治疗爆发厘革性影响。。

参考资料：

[1] Kyoji Tsuchikama, et al. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018Jan;9(1):33-46.
[2] Ibrahim Azar, et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201, T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl). 2021 Oct 7; 12:103-114. doi: 10.2147/LCTT.S307324. 
[3] Joshua Z Drago, et al. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.
[4] Dan Lu, et al. Semi-mechanistic Multiple-Analyte Pharmacokinetic Model for an Antibody-Drug-Conjugate in Cynomolgus Monkeys. Pharm Res. 2015Jun;32(6):1907-19.

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